一、为什么要把化疗加到靶向药前面
奥希替尼（商品名：泰瑞沙）是第三代不可逆口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代口服靶向药物，可高效选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，对EGFR突变的非小细胞肺癌包括中枢神经系统转移灶都有明显疗效。基于FLAURA研究结果，奥希替尼已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌首选的一线治疗方案。
但遗憾的是，耐药依旧不可避免。既往研究显示，第一代EGFR靶向药吉非替尼联合卡铂-培美曲塞化疗，相比吉非替尼单药有显著的无进展生存期获益。这些证据提示，把化疗与奥希替尼联合使用或许能带来更好疗效。近期，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药的FLAURA2研究结果正式发表于《新英格兰医学杂志》，为一线治疗提供了新的选择。
二、FLAURA2研究设计与入组情况
FLAURA2是首个探讨三代EGFR靶向药联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效与安全性。
研究纳入年龄18岁及以上、体力状况评分0至1分、局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、既往未因晚期疾病接受过全身治疗的患者，且存在EGFR基因突变（19号外显子缺失或L858R，可单独存在或合并其他EGFR突变）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期，同时以盲法独立中心评估的无进展生存期作为敏感性分析；次要终点包括总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度与安全性等。
三、疗效：无进展生存期延长近9个月
从2020年6月至2021年12月，研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以1比1随机分组，接受奥希替尼联合铂类/培美曲塞后以奥希替尼联合培美曲塞维持治疗（279例），或奥希替尼单药治疗（278例），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组基线特征均衡。
数据截止2023年4月3日，联合治疗组120例（43%）、单药组166例（60%）发生疾病进展或死亡，总体数据成熟度51%；两组中位随访时间分别为19.5个月和16.5个月。研究者评估的中位无进展生存期分别为25.5个月和16.7个月，风险比0.62（P小于0.001），差异具有显著统计学意义；24个月无进展生存率分别为57%和41%。盲法独立中心评估的结果与研究者判定一致，风险比同为0.62（95%置信区间0.48至0.80）。
在所有预设亚组中均观察到联合治疗组的获益趋势，无论EGFR突变类型，也无论基线是否存在中枢神经系统转移。19号外显子缺失患者中位无进展生存期为27.9个月对19.4个月，风险比0.60；L858R突变患者为24.7个月对13.9个月，风险比0.63。基线存在肺癌脑转移的患者为24.9个月对13.8个月，风险比0.47；基线无脑转移的患者为27.6个月对21.0个月，风险比0.75。
在缓解情况方面，联合治疗组与单药组的客观缓解率分别为83%和76%，中位缓解持续时间分别为24.0个月和15.3个月。
总生存期方面，截至数据截止日共149例患者死亡（联合治疗组71例，单药组78例），数据成熟度仅27%。死亡风险比为0.90（95%置信区间0.65至1.24，P等于0.52），尚无统计学差异；24个月时两组的总生存率分别为79%和73%，总生存数据仍不成熟，需要继续随访。
四、安全性：血液毒性明显增加
联合治疗组与单药组3级及以上不良事件发生率分别为64%和27%，血液学毒性发生率分别为71%和24%，间质性肺疾病或肺炎发生率分别为3%和4%，心脏毒性发生率分别为9%和4%。因不良事件导致奥希替尼停药、用药中断和减量的发生率分别为11%对6%、43%对19%和10%对3%。两组总体安全谱相似，未见新的安全性信号，但联合化疗后毒性与用药中断比例明显更高。
五、小结与解读
第一，III期研究FLAURA2证明，对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，与奥希替尼单药相比，一线奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗可显著延长无进展生存期，是这一领域的重要进展。
第二，总体人群的无进展生存获益在各预设亚组中保持一致，联合治疗尤其可能满足预后更差人群的需求，例如基线时有肺癌脑转移或L858R突变的患者，这两类患者的无进展生存期均得到显著延长。
第三，疗效改善可能来自缓解持续时间的延长（两组中位缓解持续时间24.0个月对15.3个月），这与第一代EGFR靶向药联合化疗观察到的效应一致。此外，FLAURA2与FLAURA两项研究中奥希替尼单药组的中位无进展生存期相近，纳入人群也基本相似。
第四，联合治疗疗效改善的机制尚不完全清楚，一种可能是联合用药通过杀灭不同细胞群产生叠加效应，克服肿瘤内异质性。后续包括基于循环肿瘤DNA在内的探索性分析，可能提供更多指导联合治疗的生物标志物。
第五，目前将FLAURA2模式作为一线标准治疗为时尚早，仍需等待总生存数据的进一步报告。考虑到联合方案毒性更高、部分患者接受度较差，如果最终总生存期并未延长，还需要进一步探索真正获益的人群。
总体而言，FLAURA2是EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的最新进展，为患者在靶向单药之外提供了一种可讨论的联合方案。具体是否采用联合治疗，仍应由医生结合患者突变类型、是否存在脑转移、身体状况与治疗意愿综合判断，治疗期间需密切监测血液学毒性等不良反应。
